使用人工智能，科学家发现一种可以对抗耐药感染的药物
机器学习算法识别出一种杀灭Acinetobacter baumannii的化合物，该细菌潜伏在许多医院环境中
研究人员在MIT和麦克马斯特大学使用人工智能算法识别出一种新型抗生素，可杀死一种导致许多耐药感染的细菌。
如果研制出用于患者的药物，该药物可以帮助对抗阿克伊诺酸杆菌，这种细菌常在医院中发现，可导致肺炎、脑膜炎和其他严重感染。该微生物也是伊拉克和阿富汗受伤士兵感染的主要原因之一。
“阿克伊诺酸杆菌可以在医院门把手和设备上生存很长时间，它可以从其环境中获取抗生素耐药基因。现在很常见的是发现几乎对所有抗生素具有耐药性的A. baumannii分离物，”Jonathan Stokes说，他曾是MIT的博士后，现在是麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授。
研究人员使用机器学习模型从近7000种潜在药物化合物库中识别出新药物，该模型经过训练，可评估化学化合物是否能抑制阿克伊诺酸杆菌的生长。
“这一发现进一步支持了人工智能可以显著加速和扩展我们寻找新型抗生素的前提，”詹姆斯·柯林斯说，他是MIT医学工程和科学学院（IMES）和生物工程系的特米尔教授。“我很兴奋这项工作表明，我们可以使用人工智能来帮助对抗像A. baumannii这样的问题病原体。”
柯林斯和Stokes是这项新研究的高级作者，该研究今天发表在《自然化学生物学》上。这篇论文的主要作者是麦克马斯特大学的研究生Gary Liu和Denise Catacutan以及最近的麦克马斯特大学毕业生Khushi Rathod。
药物发现
在过去的几十年中，许多致病细菌对现有抗生素变得越来越耐药，而新型抗生素却很少有所开发。
几年前，柯林斯、Stokes和MIT教授Regina Barzilay（也是新研究的作者之一）通过使用机器学习，一种可以学习识别大量数据模式的人工智能，试图解决这个日益严重的问题。柯林斯和Barzilay共同主持了MIT阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米勒健康机器学习诊所，希望这种方法可以用于识别化学结构与任何现有药物不同的新型抗生素。
在他们最初的演示中，研究人员训练了一个机器学习算法，以识别可以抑制大肠杆菌生长的化学结构。在对超过1亿个化合物进行筛选后，该算法产生了一种分子，研究人员称之为halicin，这是源自电影《2001太空漫游》中虚构的人工智能系统的名字。他们证明，这种分子不仅可以杀死大肠杆菌，还可以杀死几种耐受抗治疗的其他细菌种类。
“在那篇论文之后，当我们展示这些机器学习方法可以很好地完成复杂的抗生素发现任务时，我们将注意力转向我认为多重耐药细菌感染公敌No.1，即阿克伊诺酸杆菌，”Stokes说。
为了获得计算模型的训练数据，研究人员首先在实验室培养皿中暴露了约7500种不同的化合物，以查看哪些化合物可以抑制微生物的生长。然后他们将每种分子的结构输入模型。他们还告诉模型每种结构是否可以抑制细菌生长。这使算法能够学习与生长抑制相关的化学特征。
一旦模型训练完成，研究人员就使用它分析了一组6680种以前从Broad Institute的Drug Repurposing Hub获得的化合物，这个分析只用了不到两个小时，就产生了几百个顶级命中。其中，研究人员选择了240个在实验室进行实验测试，重点关注具有不同于现有抗生素或来自训练数据的分子结构的化合物。
这些测试产生了九种抗生素，其中一种非常有效。这种化合物最初是作为潜在的糖尿病药物进行研究的，结果证明它非常有效地杀死阿克伊诺酸杆菌，但对其他细菌种类，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和碳青霉烯耐药肠杆菌都没有影响。
这种“窄谱”杀菌能力是抗生素的一个理想特征，因为它最大程度地减少了细菌迅速对抗药物的风险。另一个优势是该药物可能会保留生活在人体肠道中并有助于抑制像难辨梭菌这样的机会性感染的有益细菌。
“抗生素通常需要全身性地给药，你最不想做的事情就是引起显著的菌群失调，让这些已经患病的患者面临二次感染，”Stokes说。
一种新型机制
在小鼠研究中，研究人员展示了他们命名为abaucin的药物可以治疗由A. baumannii引起的创伤感染。他们还在实验室测试中展示了该药物对从人类患者中分离出的多种耐药A. baumannii菌株均具有作用。
进一步的实验揭示了该药物通过干扰称为脂蛋白转运的过程杀死细胞，该过程是细胞用来将蛋白质从细胞内部运输到细胞包膜的过程。具体而言，该药物似乎抑制了LolE，这是涉及到该过程的一种蛋白质。
所有革兰氏阴性菌都会表达这种酶，因此研究人员惊讶地发现abaucin如此有选择性地针对A. baumannii。他们假设A. baumannii在执行这项任务时的微小差异可能解释了该药物的选择性。
“我们还没有最终确定实验数据的获取，但我们认为这是因为A. baumannii在脂蛋白转运方面与其他革兰氏阴性物种略有不同。我们认为这就是为什么我们得到了这种狭窄光谱活性的原因，”Stokes说。
Stokes实验室现在正在与麦克马斯特大学的其他研究人员合作，以期望将该化合物的药物特性优化，以便最终在患者中使用。
研究人员还计划使用他们的建模方法来鉴定针对其他类型的耐药感染的潜在抗生素，包括由金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌引起的感染。
该研究由David Braley Center for Antibiotic Discovery、Weston Family Foundation、Audacious Project、C3.ai Digital Transformation Institute、Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health、DTRA Discovery of Medical Countermeasures Against New and Emerging Threats program、DARPA Accelerated Molecular Discovery program、Canadian Institutes of Health Research、Genome Canada、麦克马斯特大学卫生科学学院、Boris Family、Marshall Scholarship和Department of Energy Biological and Environmental Research program资助。
